Por el año de 1536, llegaron a nuestra Ciudad los religiosos de la Orden de San Francisco de Asís, para establecer un Convento; ubicándose a una cuadra del Campo Redondo, donde se fundó la Ciudad pocos años después.
Estos religiosos del Convento fueron solicitados por los vecinos ilustres, para que en un ambiente del Convento impartieran educación y las primeras letras a sus hijos; desde entonces se dedicaron a la docencia, la cual le ha valido a la Orden Franciscana la categoría de Orden Docente reconocida por el Estado Peruano.
Muchos años transcurrieron en esos quehaceres extras a sus tareas de apostolado y evangelización, hasta que en el año 1826, funcionaban ya tres aulas en el local del Convento donde se enseñaba a leer, escribir, urbanidad, historia, artes y desde luego educación religiosa.
Fue en 1830, cuando el Reverendo Padre Esteban Rincón ofm, fundó el Colegio San Francisco de Asís. En 1848 toma la Dirección del Colegio el Reverendo Padre Juan de la Cruz Calienes ofm, el Gobierno de entonces le dio valor oficial y carácter público, con lo que toma uno de los primeros lugares entre los planteles de la república.

El Colegio San Francisco de Asís ha atravesado tres períodos en su historia; el primero de ellos denominado el período Calienes, luego el segundo llamado el Internado y el tercero conocido como el de la Restauración.

Primer período: Periodo Calienes
Se llama así a este primer periodo porque fue el Padre Juan Calienes ofm, más tarde obispo de Arequipa, quien puso al Colegio dentro de los más altos niveles de enseñanza en la Ciudad de Arequipa; poniendo como base el cariño y la bondad para educar a los jóvenes de la ciudad. El padre Juan Calienes se preocupó de dotar al colegio de muebles y útiles necesarios para su funcionamiento e hizo importantes mejoras en el local; y en ese esfuerzo, nuestro colegio llegó a contar con una imprenta propia. Mantuvo su funcionamiento como una escuela que ofrecía sus servicios en los Claustros del Convento.
En el año de 1835, el presidente del país: José Echenique, declaró que nuestro colegio podía otorgar grados académicos al igual que los colegios nacionales; para que no sólo fuera un colegio secundario sino de enseñanza superior. Monseñor Calienes, no contento con lo obtenido, logró que en el colegio se enseñara la Cátedra de Medicina y Cirugía, con valor oficial y como si fuera poco, logró que nuestro colegio fuera declarado Colegio Nacional en al año de 1848, con la intención de lograr un apoyo del estado, ya que hasta el momento se mantenía con recursos propios. Durante este tiempo de funcionamiento, resaltaron las figuras de insignes hombres como Miguel Garaicoechea, ilustre matemático de la ciudad; Mariano Lorenzo Bedoya; José Manuel Barrionuevo; José Maldonado, entre otros.

Segundo período: Del Internado
El segundo período denominado el Internado, se inició el año de 1893. En esta etapa el Padre Juan José Uriarte ofm, abrió un Centro de Formación Espiritual, donde deberían de formarse los aspirantes a la Orden Franciscana; pero el prestigio alcanzado por el colegio hizo que se abrieran las puertas al público y se pusiera como director al Padre Juan José Indacochea. Esta etapa de Internado, se estableció no sólo con el nivel secundario, sino también ya contaba con el nivel primario. En este tiempo enseñaban frailes franciscanos y también profesores laicos que prestaban su colaboración. Llegaron a tener un total de 100 alumnos. Pero el problema que aquejaba era el local, no contaban con uno adecuado, pues en un principio funcionaba en un espacio cedido por el Convento, después se trasladó al claustro de la Tercera Orden y finalmente tuvo un local propio, en la parte posterior del convento.

Tercer período: De la Restauración
En el año de 1907, por orden de los superiores de la Orden Franciscana, el internado dejó de ser público y se volvió a convertir en centro de formación para las vocaciones de la Orden. Sin embargo, surge un nuevo período denominado el de la Restauración, cuando en el año de 1918, el Padre José Núñez del Prado, establece un externado anexo, que constaba de cuarto y quinto de primaria, lo que llevó a crear un plantel independiente para el nivel primario.
En el año de 1920, comienza a funcionar el Colegio, con el nombre de San Buenaventura, con 95 alumnos.
En 1921 se apertura el nivel secundario, en mérito a la Resolución Suprema Nº 119 del 14 de abril de 1921, con el nombre de “San Francisco de Asís”, siendo Director el Padre Enrique Rodríguez ofm.
Desde entonces, el plantel se ha distinguido y prestigiado, habiendo conseguido innumerables galardones en concursos y competencias de conocimientos, deportes, arte y premilitar; debiendo destacarse la MEDALLA DE ORO PREMILITAR, después de haberse mantenido en el Primer Lugar durante 12 años consecutivos en los desfiles y concursos de tiro, habiendo obtenido antes el Gallardete Premilitar, el Sol Radiante y la Medalla de Plata.